谷现恩-胱氨酸结石预防和治疗进展

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国外医学泌尿系统分册 1989年第9卷第5期第209-212页

胱氨酸结石预防和治疗进展

北京医科大学泌尿外科研究所

谷现恩

胱氨酸结石占所有肾结石的1-3%,由尿中胱氨酸过饱和所致。胱氨酸尿是肾近曲小管和空肠粘膜对胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸转运不良的遗传性缺陷。胱氨酸结石只见于纯合子胱氨酸尿病人。胱氨酸结晶主要取决于尿中胱氨酸的饱和度,大于300mg/L即可形成胱氨酸结石;胱氨酸与尿酸结石一样未发现结晶抑制物。因对于遗传性缺陷尚无根治办法,故所有的治疗基本是对症的。ESWL常不能粉碎纯胱氨酸结石,因其含丰富的蛋白基质,结构均匀而无层状分布。因此,提倡ESWL或PCNL再结合化学溶石为治疗胱氨酸结石的较优方法。

理论上,胱氨酸结石的预防和溶石治疗措施包括①减少胱氨酸摄入;②增加液体摄入以降低尿胱氨酸浓度;③碱化尿液以增加胱氨酸的溶解度;④应用硫醇类药物,通过硫醇类二硫化物交换反应以提高胱氨酸的溶解度。

一、饮食

限制胱氨酸摄入在成年人可能有一定作用。Dent_&_Senier指出每天摄入蛋白质20克时,尿胱氨酸水平可降低1/3。但Zinnermann_&_Jones认为这种严格的限制蛋白质是不必要的,因可导致营养不良;另外,赖氨酸、胱氨酸等供给不足再加上肠道吸收不良,可影响儿童的大脑发育及身体生长。所以,限制饮食对儿童是不适宜的。原则上,降低尿胱氨酸排泄可采用低蛋氨酸饮食,但亦可用现代的药物治疗代替。

二、液体摄入

这是最简单且重要的治疗方法。提高液体摄入量使尿液增加,可降低尿胱氨酸浓度。为防止夜间高浓度的胱氨酸尿,建议睡前和晨2时各饮水500ml。同时多吃柑桔及饮用果汁,有助于保持尿液呈中性或偏碱性。

三、碱化尿液 

维持稀释的碱性尿是预防和溶解尿酸、胱氨酸结石的基础。胱氨酸的溶解度也明显依赖于尿pH值。pH5.0时胱氨酸的溶解度为250mg/L;pH7.0时为400mg/L;pH8.0时为1000mg/L。所以,保持尿液pH在7.5-8.0之间就可预防新结石形成,并可使业已存在的胱氨酸结石溶解。常用的碱化尿液药物有碳酸氢钠、枸橼酸钾、枸橼酸合剂或乙酸唑胺等。

四、抗胱氨酸尿药物 

包括D-青霉胺(D-Penicillamine)、α-巯丙酰甘氨酸(α-Mercap-topropionylglycine,α-MPG)、乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)及D-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸(D-3-Mercapto-2-Methylpropionyl-L-Proline,Captopril)等,都是硫醇类,其作用机理是基于硫醇类二硫化物交换反应: R'SH__R'S#+[-]+H#+[+]#C R-S-S-R+R'S#+[-]__R-S-S-R'+RS#+[-]#C 这样可使难溶的胱氨酸转变成水溶性的二硫化物衍生物。同时碱化尿液不仅可增加胱氨酸溶解度,而且可加速硫醇类二硫化物交换反应。

1.D-青霉胺 1963年Crawhall等首次报告:①在体外胱氨酸尿中加入青霉胺可防止胱氨酸结晶;②胱氨酸尿病人口服青霉胺可降低尿胱氨酸排泄;③治疗期间,用纸层析法研究尿液显示有半胱氨酸-青霉胺出现,其溶解度比胱氨酸高50倍。此后,临床上又有长期应用青霉胺降低尿胱氨酸排泄的报告。 青霉胺剂量取决于病人体重和尿胱氨酸水平。治疗目的是保持尿胱氨酸水平低于200mg/d小时。剂量为0.02g/kg.d。一般1g/d,偶而2g/d,分次空腹口服。Crawhall_&_ Watts建议开始剂量为150mg,日三次,三天后增加至450mg,日三次,最后剂量随尿胱氨酸水平进行调整。青霉胺长期应用后效力不减。青霉胺不仅可降低尿胱氨酸水平,也可使结石溶解,但溶石作用约需6-12个月。其作用机理:①同尿路内胱氨酸进行二硫化物交换反应形成半胱氨酸-青霉胺;②在细胞外液中形成半胱氨酸-青霉胺二硫化物,降低血浆胱氨酸水平,减少其在肾小球滤过;③可能干扰胱氨酸代谢。Evans报告用D-青霉胺治疗15例胱氨酸结石,其中8例结石溶解,7例失败。失败的最常见原因是共存非胱氨酸结石成分如磷酸镁铵、草酸钙磷酸钙等。 青霉胺副作用较多,包括急性药物过敏反应(发热、皮疹、关节痛和淋巴结病)、味觉障碍及药物诱导的蛋白尿。约50%病人可有副作用且有时相当严重,限制了临床应用。在治疗头几个月,需定期做血球计数和尿液分析。有皮疹或发烧者应暂时停药,待白细胞计数正常后再减量使用。因为青霉胺可使磷酸吡哆醛失活而产生一些维生素B6缺乏的表现,故建议常规应用维生素B6,每日50mg。$青霉胺禁用于既往有肾小球疾病或肾病综合征病人。妊娠妇女严格控制使用,除非绝对必要。

2.α-MPG 1968年King首次报告用α-MPG可有效地降低尿胱氨酸排泄,以后又有很多成功的报告。α-MPG能使尿胱氨酸转变为更易溶解的形式,并可降低尿胱氨酸饱和度,其机理同青霉胺。故α-MPG能预防新结石形成,并可溶解胱氨酸结石。结石的溶解是否成功取决于:①MPG剂量、尿液碱化和摄入液体是否充分;②连续长期服药;③有无含钙肾结石存在。Hautmann用长期用α-MPG治疗9例严重复发的胱氨酸结石,无新结石形成,比D-青霉胺有效且无副作用。Koide报告长期应用α-MPG,21例中有7例完全溶解或大部溶解,27例中23例无新结石形成且副作用很少。 α-MPG剂量取决于尿胱氨酸水平。一般为0.5~2.0g/d。从低剂量开始,逐渐增加直至尿胱氨酸水平低于200mg/d,同时应碱化尿液和利尿。体外研究证明,在胱氨酸溶解方面α-MPG比青霉胺更有效,但长期应用后药效减低,需逐渐增加剂量。Koide报告35例中,两例出现蛋白尿,减量后消失。Rizzoni报告大剂量MPG(750mg/kg.d)产生肾病综合征,减量后蛋白尿又消失,但并未停药。α-MPG副作用常见,但严重到需停药的副作用较少。故一般认为α-MPG可代替青霉胺治疗胱氨酸尿。

3.乙酰半胱氨酸 Mulvaney报告应用此药耐受良好。剂量为20-500mg/kg.d,分次服用。一般成人0.7g,日四次。口服半数致死量为5.5g/kg。口服乙酰半胱氨酸后,尿液的硝普钠反应亦呈阳性,使其治疗难以监测。此外,层析法亦不能区分尿中胱氨酸、半胱氨酸、胱氨酸二硫化物和乙酰半胱氨酸。因此,治疗期间24小时尿胱氨酸定量显示所谓的胱氨酸排泄量增多。乙酰半胱氨酸无金属络合能力,未见该药有严重副作用的报告。

4.巯甲丙脯酸 这是一种血管紧张素转换酶抑制剂,含有巯基,可同胱氨酸发生硫醇类交换反应,生成半胱氨酸-巯甲丙脯酸二硫化物,其做为人血浆和尿中巯甲丙脯酸的主要生物转换产物。半胱氨酸-巯甲丙脯酸在25℃水中溶解度为2%,而胱氨酸在同样条件下溶解度为0.01%。因此,半胱氨酸-巯甲丙脯酸二硫化物溶解度是胱氨酸的200倍。长期应用可预防胱氨酸结石形成。 Sloand_&_Izzo首次用巯甲丙脯酸治疗两例纯合子胱氨酸尿患者,起始剂量为12.5-50mg/d,以后逐渐增加到75-150mg/d,尿胱氨酸排泄降低70-93%。未观察到任何副作用,仍有待临床进一步观察。

5.维生素C 正常人尿中半胱氨酸和胱氨酸的摩尔浓度相等。但在胱氨酸尿病人尿中胱氨酸浓度超过半胱氨酸1000倍。不溶性的胱氨酸通过还原作用易转变成可溶性的半胱氨酸,这种反应有供氢体存在时加速。尿中维生素C由于可转变为脱氢维生素C而做为供氢体。尿中胱氨酸和维生素C之间相互作用可由下式表示: #D半胱氨酸*H-2H*T+@-2e*T-@//+2H*T+@+2e*T-@@胱氨酸#C#d$ #D维生素C*H-2H*T+@-2e*T-@//+2h*T+@+2e*T-@@脱氢维生素C#C#d$ 所以,尿中加入高浓度维生素C可促进胱氨酸转变为半胱氨酸。Asper首次报告用大剂量维生素C来治疗胱氨酸尿。剂量一般为3-5g/d,尿胱氨酸浓度可降低50%。治疗胱氨酸尿效果最明显的指标是新鲜尿液中无胱氨酸结晶,可望在青霉胺禁用、α-MPG减效时,维生素C或可成为有前途的药物。注意:维生素C在人体内可转变为草酸而继发高草酸尿,甚至形成草酸钙结石。

五、局部灌注溶石法

1.适应症 ①禁忌外科手术的病人;②既往有手术史,估计再次手术暴露困难的病人;③多发性结石;④经ESWL治疗无效或效果欠佳的病人;⑤开放性手术或PCNL后有残余结石的病人。

2.溶石药物及效果 胱氨酸结石易在碱性环境中溶解;纯胱氨酸结石暴露于含巯基的药物,可发生硫醇类二硫化物交换反应,将胱氨酸转化为易溶的二硫化物。所以,胱氨酸结石的溶石药物包括两类:①碱性药物或碱性缓冲剂如碳酸氢钠、THAM-E等,其中以THAM-E效果较好。Crissey_&_ Gittes报告一例输尿管结石,经输尿管导管逆行冲洗THAM-E_5天,结石完全溶解,但另一例鹿角状结石,冲洗7天仍未见溶解而放弃溶石。估计主要是因冲洗时间短,若继续冲洗,预计能溶石成功。Tseng报告3例胱氨酸结石,分别经肾造瘘管或输尿管导管冲洗THAM-E,速度为60ml/h。历时25、27、37天后,结石全部溶解。病人耐受良好,未出现明显并发症。最近,Berkhoff报告一例孤立肾合并胱氨酸鹿角状结石,经肾造瘘管冲洗THAM-E,最高时速达180ml,连续冲洗3周、又间断冲洗3周,结石几乎全部溶解。随访1.5年肾盏小残余结石无变化。②硫醇类药物如青霉胺、α-MPG及乙酰半胱氨酸等。各溶液pH调至8.0,高pH本身就可增加胱氨酸溶解度。此外,硫醇类药物在碱性溶液中效果更佳。Stark_&_ Savir报告一例胱氨酸结石行开放手术后留置肾造瘘管,用0.5%青霉胺(pH8.0)冲洗肾盂肾盏溶解残余结石,速度每小时30ml,连续2月、又间断冲洗2月(每周2次),结石消失。随访2年无结石复发。Hayase报告5例肾、膀胱胱氨酸结石,用1-5%MPG溶液(pH8.0)冲洗肾或膀胱,经24-88天后结石全部溶解。Schmeller报告一例右肾鹿角状结石。用2%乙酰半胱氨酸(pH7.7)通过经皮肾造瘘管冲洗30天,结石近完全溶解仅中盏残留小结石。Singh报告5例经口服药物治疗失败的胱氨酸结石,PCNL后用乙酰半胱氨酸溶解残余结石。直径2.0cm的结石在一周内即可完全溶解#+[(16)]。 六、ESWL和PCNL 近年来,ESWL广泛用于治疗泌尿系结石,同样也应用于胱氨酸结石的治疗。对于较小的或混合胱氨酸结石,ESWL治疗效果好如病例8~10。但是,对于较大或鹿角状纯胱氨酸结石效果欠佳。其原因之一是胱氨酸结石结构均匀,无冲击波作用的界面。本研究报告中,七枚纯结石曾行一次或多次ESWL,多数效果欠佳。PCNL属于非开放性手术,已用于治疗泌尿系结石,但残余结石率很高。Segura统计胱氨酸结石残余结石率达42%。本文3例行PCNL,均有或多或少的结石残留。ESWL或PCNL后配合化学溶石明显缩短治疗时间,这是治疗胱氨酸结石较优的方法。

七、小结

虽然胱氨酸结石病人比较罕见,仅占全部尿结石的1-3%,但胱氨酸结石术后极易复发、ESWL又常不能将其粉碎、PCNL后残余结石率较高,通过化学药物溶解胱氨酸结石,大大提高了治愈率。故ESWL或PCNL结合化学溶石是值得推荐的治疗胱氨酸结石的较优方法。口服碱化剂和硫醇类药物亦可预防新结石形成,且能溶解业已存在的胱氨酸结石。

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